罕见肺病首个药物获美国FDA批准新适应症

德国制药巨头勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准口服小分子酪氨酸激酶抑制剂Ofev（nintedanib，尼达尼布）胶囊，用于减缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）患者肺功能下降速率。Ofev通过FDA的优先审查程序获得批准，之前还被授予了孤儿药资格（ODD）和快速通道资格（FTD）。

值得一提的是，Ofev是首个也是唯一一个获FDA批准治疗这种罕见肺部疾病的药物。此前，Ofev已在美国和70多个国家被批准用于治疗特发性肺纤维化（IPF）患者，并已被证明可通过降低肺功能的年下降率（如用用力肺活量[FVC]所测量的）来减缓IPF的进展。另外，nintedanib也已获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，其品牌名为Vargatef。

勃林格殷格翰医学与监管事务高级副总裁Thomas Seck表示：“这是FDA批准的第一种治疗SScILD的药物，它可以减缓肺功能下降的速度，并为面临这种毁灭性疾病的患者和他们的亲人带来希望。这一批准得到了III期研究的积极证据的支持，该研究表明Ofev显著减缓了这一患者群体肺功能下降的进程，并证明了公司对这一罕见病群体的承诺。”

此次批准基于III期临床研究SENSCIS（(NCT02597933）的数据，这是迄今为止开展的最大规模SSc-ILD研究。该研究是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，涉及32个国家194个试验点的576例患者。研究中，患者随机分配接受每日口服二次Ofev（剂量150mg）或安慰剂。主要终点是SSc-ILD患者FVC的年下降率。

结果显示，经过为期一年（52周）的治疗，采用用力肺活量（FVC）测定，与安慰剂相比，Ofev使SSc-ILD患者肺功能下降显著降低了44%（FVC调整后的年下降率：-52.4毫升/年 vs -93.3毫升/年，绝对差异：41.0毫升/年[95%CI:2.9-79.0]，p=0.04）。该研究中，Ofev治疗组观察到的总体安全性概况与该药已知的安全性概况一致。在接受Ofev治疗的患者中，最常见的严重不良事件是肺炎（Ofev组2.8% vs 安慰剂组0.3%）。34%的Ofev治疗患者出现了导致永久性剂量减少的不良反应，安慰剂组为4%。腹泻是导致Ofev永久性剂量减少的最常见不良反应。

Ofev的处方信息包括对中度或重度肝损伤患者、肝酶升高和药物性肝损伤患者以及胃肠道疾病患者的警告信息。Ofev还可能引起胚胎-胎儿毒性从而导致胎儿伤害、动脉血栓栓塞事件、出血和胃肠道穿孔。P-gp和CYP3A4抑制剂可能增加Ofev的暴露，服用这些抑制剂的患者应密切监测Ofev的耐受性。Ofev常见的副作用包括腹泻、恶心、腹痛、呕吐、肝酶升高、食欲下降、头痛、体重减轻和高血压（高血压）。

系统性硬化症（SSc）俗称“硬皮病”，是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征是全身结缔组织增厚和瘢痕化。据估计，这种疾病影响美国10万人和全球250万人。纤维化是疾病的标志性特征，可影响皮肤和内脏，包括肺部。间质性肺病（ILD）是最常见的疾病表现之一，可使人虚弱、甚至危及生命。大约25%的患者在确诊后3年内出现明显的肺部受累，ILD是SSc患者的主要死因。SSc-ILD是一种进行性肺病，肺功能随时间推移而下降。据估计，美国10万SSc患者中，大约一半患有SSc-ILD。