5个方法减轻硝酸酯类耐药性

作为治疗心脏疾病的常用药物，硝酸酯类药物已有百余年的应用历史，其机制主要是通过扩张外周血管降低心脏前后负荷，扩张冠状动脉减少心肌耗氧而发挥作用。

该药因其作用迅速而有效深受好评，但也存在耐药现象，且发生率并不低。一旦发生耐药不仅影响临床疗效，而且可能加剧内皮功能损害，对预后产生不良影响。

因此，认识和防止或逆转耐药是临床的重要课题。

01硝酸酯类药物的耐药性

硝酸酯的耐药性是指连续使用硝酸酯后，血液动力学和抗缺血效应迅速减弱乃至消失的现象。在临床上则表现为患者对某一剂量硝酸酯的临床效应下降或消失，或伴有运动耐量降低，必需增加剂量或合并其他措施（加用巯基供体或短暂停药）才能维持原来的效应。

可分为假性耐药、真性耐药亦称血管性耐药以及交叉性耐药三类。

假性耐药发生于短期（1天）连续使用后，可能与交感-肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。

血管性耐药最为普遍，发生于长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变。

交叉性耐药是指使用一种硝酸酯后，抑制其他硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用。

后两者发生机制相似，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而导致耐药。

02预防耐药性的常用方法

任何剂型的硝酸酯使用不规范、不合理均可导致耐药，如连续24小时静脉滴注硝酸甘油，或不及时撤除透皮贴剂，未以非耐药方式口服几个剂量的硝酸异山梨酯或5-单硝酸异山梨酯等。因此，长期使用硝酸酯时必须采用非耐药方法。

需要注意的一点是，由于担心患者夜间出现心肌缺血发作，在临床实践中有些医生采用早晨予患者长效的缓释5-单硝酸异山梨酯，傍晚再加作用时间较短的消心痛等硝酸异山梨酯药物的做法反而可加剧硝酸酯的耐药性，应予以避免。

硝酸酯耐药现象呈剂量和时间依赖，以及短时间内易于恢复等特点。克服耐药性常采用如下方法：

偏心给药法

偏心给药法即不规则给药，使血药浓度时高时低，减少患者体内硝酸酯浓度的恒定性。

小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供8~12小时的无药期。

每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。

偏心方法口服硝酸酯，保证8~12小时的无硝酸酯浓度期或低硝酸酯浓度期，给药方法可参考下表。

间歇给药法

间歇给药法的间歇期取决于药物的半衰期，保证每日有一定的给药间断时间。

一般而言，硝酸甘油的间隔时间需大于8~12小时，硝酸异山梨酯则需大于12~14小时。

逐渐增量法

并不是所有患者都可采用间歇给药法或偏心给药法。对于严重不稳定性心绞痛，若采用间歇给药法或偏心给药法，在深夜或凌晨时，体内血药浓度降至最低水平，易发生心绞痛，即零点现象。

为避免零点现象，可采用逐渐增量法，即早、中、晚分别给予硝酸异山梨酯5mg、10mg、15mg，可避免耐药和零点现象。

也可在采用偏心给药法时在睡前加服1次非硝酸酯类扩血管药，如硫氮卓酮、氨氯地平等。既可避免硝酸酯类药物耐药，又可避免零点现象的发生。

预防性给药

对于稳定性心绞痛患者，可采用体力活动前临床预防性服用硝酸酯类药物，或出现胸闷先兆时再舌下含服，平时则不用硝酸酯类药物，这样也可避免耐药发生。

联合用药

有研究表明，巯基供体类药物、β受体阻滞剂、他汀、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）以及肼苯哒嗪等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时其又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。

维生素C、维生素E或抗氧化剂丙丁酚等联合应用，可维持血管对硝酸甘油的敏感性，防止硝酸酯耐药的发生。

此外，叶酸及其衍生物有助于逆转血管内皮细胞功能障碍。因此，补充叶酸也可预防耐药的发生。

在无硝酸酯覆盖的时段可加用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等预防心绞痛和血管反跳效应，心绞痛一旦发作可临时舌下含服硝酸甘油等予以终止。

另外，限制水钠的摄入、联合使用利尿剂，减轻水钠潴留，可预防或改善心力衰竭时的假性耐药。