优先审评！诺华多发性硬化症新药siponimod有望明年3月获批

瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已分别受理了口服药物siponimod（BAF312）治疗继发进展型多发性硬化（SPMS）成人患者的新药申请（NDA）和上市许可申请（MAA）。美国方面，诺华使用了一张优先审评券，这张券将使siponimod的审查周期由常规的10个月缩短至6个月，有望使该药在2019年3月获批上市，造福SPMS成人患者群体。而在欧洲方面，siponimod预计将在2019年底获得审查结果。

siponimod监管文件的提交，是基于关键性临床研究EXPAND的数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，在典型SPMS患者中开展，评估了siponimod相对于安慰剂的疗效和安全性。在试验开始时，EXPAND研究中有超过50%的患者依赖助行器。

研究结果显示，与安慰剂相比，siponimod使3个月确证残疾进展风险显著降低了21%（p=0.013），达到了研究的主要终点。6个月时差距进一步拉大，与安慰剂相比，siponimod使6个月确证残疾进展风险显著降低26%（p=0.0058），并在MS疾病活动和进展的其他相关评价指标方面（包括认知加工速度）显示出良好的结果。此外，针对EXPAND研究开展的后期分析表明，siponimod降低的残疾进展风险在很大程度上与复发无关（3个月残疾进展范围：14-20%；6个月残疾进展范围29-33%）。

此外，诺华在RRMS患者中还开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、自适应剂量范围II期研究BOLD，该研究结果显示，治疗6个月期间，与安慰剂相比，siponimod显著降低了年化复发率（ARR siponimod 2mg vs 安慰剂=0.20 vs 0.58，p=0.041）。

美国国家多发性硬化症协会的研究执行副总裁Bruce Bebo表示，我们很高兴看到一种很有潜力的新疗法即将上市。在我们不懈地寻找治疗手段的过程中，这是一个重要的里程碑。siponimod能够使罹患SPMS的成人患者群体受益，而这类患者目前几乎没有治疗选择。

诺华制药首席执行官Paul Hudson表示，siponimod是首个在典型SPMS患者群体中显示出显著延迟残疾进展的药物。我们正与FDA和EMA密切合作，以确保siponimod能够尽快上市，造福患者。

Siponimod：首个显著延缓SPMS残疾进展的药物，年销售峰值或突破10亿美元大关

多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性脱髓鞘中枢神经系统疾病，影响全球约230万人，其中美国约40万人。该病是由于人体免疫系统异常攻击神经外部的绝缘层和支撑结构——髓鞘，引起炎症及相关损伤。这些炎症和损伤会破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能，最终神经系统状况恶化。MS的发病年龄一般在20至40岁，是青壮年群体中非外伤致残的主要原因。成人MS有3种类型：复发缓解型多发性硬化症（RRMS）、SPMS、原发进展型多发性硬化症（PPMS）。RRMS是最常见类型的MS，约占所有MS病例的85%。在儿童和青少年中，RRMS几乎占所有病例（约98%）。

SPMS是MS的一种严重病程类型，治疗效果差，预后不佳，疾病修饰疗法一般无效。SPMS通常由RRMS在几次复发后逐渐发展形成，无明显缓解。据估计，大约有25%的RRMS患者在最初确诊的10年内会发展为SPMS，症状逐渐恶化，伴随神经功能渐进性退化和残疾累积，治疗选择十分有限。

siponimod分子结构式（图片来源：Wikipedia）

siponimod是一种针对1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体特定亚型的新一代选择性调节剂，能与淋巴细胞上的S1P1亚型受体结合，阻止其进入MS患者中枢神经系统，从而起到抗炎作用。此外，siponimod也能进入中枢神经系统，并与其中的特定细胞（少突胶质细胞和星形胶质细胞）上的S1P5亚型受体结合，通过与这些特异性受体结合，siponimod具有调节损害性细胞活动的潜力。临床前研究表明，siponimod可防止突触神经变性并促进中枢神经系统的髓鞘再生。

业界对siponimod的商业前景十分看好，如果上市，该药峰值销售有望突破10亿美元大关。siponimod与诺华已上市的年销30亿美元的第一代S1P调节剂Gilenya（fingolimod，芬戈莫德）作用机制相同，后者已获批准治疗RRMS，但在治疗SPMS的临床研究中没有达到终点。虽然诺华通过专利诉讼已成功将Gilenya的专利保护期从2019年推迟到了2020年以后，但由于MS领域日益激励的竞争，Gilenya的销售已经出现停滞。因此siponimod的上市，有望帮助诺华巩固该公司在MS领域的专营权。

上市后，siponimod有机会进入一个竞争较少的利基市场，这也包括罗氏的MS新疗法Ocrevus，该药是一种人源化单克隆抗体，选择性靶向CD20阳性B细胞，已获批治疗复发型多发性硬化症（RMS）和PPMS，该药也是目前唯一一个治疗PPMS的药物。

不过，Ocrevus的适应症也包括复发的SPMS患者，因此与siponimod之间有一些重叠。而且Ocrevus自上市以来销量迅速增长，2017年销售额接近10亿美元，主要来自美国市场。siponimod的另一个竞争对手是新基的ozanimod，该药也是一种新型、口服、选择性S1PR1/S1PR5调节剂，同时也是新基2015年豪掷73亿美元收购Receptos公司的核心资产。然而，今年早些时候ozanimod惨遭FDA拒绝，理由是非临床和临床药理学证据不足以通过审查。这也为siponimod实现赶超带来了绝佳的机会。（新浪医药编译/newborn）